Альфред Молина впервые появился на большом экране, сыграв эпизодическую роль в фильме «Искатели потерянного ковчега» (1981). Широкая известность пришла к нему после роли Диего Риверы в фильме «Фрида» (2002). После этого он упрочил популярность, сыграл доктора Осьминога в «Человеке-пауке 2».