Сэм Рэйми родился в Ройал-Оук, штат Мичиган, в еврейской семье выходцев из Венгрии и Российской империи. Отец — Леонард Рональд Рэйми и мать — Селия Барбара Рэйми, были приверженцами Консервативной ветви иудаизма. До того, как бабушка Сэма иммигрировала в США, их фамилия была Рейнгеверц. Имеет двух братьев — младшего Тэда (стал актером) и старшего Айвана, который является соавтором нескольких сценариев. Женат на Джиллиан Грин. У них пятеро детей. Творчество британского режиссера Эдгара Райта содержит огромное количество ссылок на творчество Рэйми.
