Лиса Холоденко выросла в San Fernando Valley, пригороде Лос-Анджелеса. Ее дед был выходцем из Украины. Училась в Университете Сан-Франциско. Работала помощником редактора в фильмах «Boyz 'N the Hood» (1991) и «Used People» (1992). Училась в киношколе Колумбийского университета у Милоша Формана. Во время учёбы сняла два короткометражных фильма «Souvenir» (1994) и «Dinner Party» (1996). Ее первый полнометражный фильм «High Art» вышел в 1998 году.
